Paracelsus Medizinische Privatuniversität: Überraschungsfund im Hirn – Huntington-assoziiertes Protein in neuen Varianten
Ein mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehendes Protein wird auch in mehreren Hirn-spezifischen Formen gebildet. Das zeigen jetzt in Human Molecular Genetics publizierte Ergebnisse, die aus einem vom Wissenschaftsfonds FWF unterstützten Projekt stammen. Gefunden wurde eine neue Region im genetischen Code des Proteins PGC-1alpha. Von dieser Region aus werden bisher unbekannte Variationen des Proteins hergestellt, die speziell im Hirn zu finden sind. Diese Entdeckung bietet möglicherweise Gewebe-spezifische Ansatzpunkte für neue Therapiemöglichkeiten von Chorea Huntington, Parkinson und Alzheimer.
PGC-1alpha ist ein kleiner Tausendsassa. Als ein zentraler Regulator von Stoffwechsel-Genen, die den Energie-Metabolismus koordinieren, nimmt der sogenannte “transcriptional coactivator” Einfluss auf wesentliche Körperfunktionen. Inwieweit das Protein auch Einfluss auf Erkrankungen wie Adipositas, Diabetes und das metabolische Syndrom hat, ist nicht klar und wurde in einem Projekt des Wissenschaftsfonds FWF weiter untersucht. Dabei stieß man auch auf überraschende Ergebnisse mit Relevanz für neurodegenerative Erkrankungen.
GROSSER UNTERSCHIED
Ein Team um Prof. Wolfgang Patsch von den Instituten für Pharmakologie und Toxikologie und Med. Chem. Labordiagnostik der Paracelsus Medizinische Privatuniversität stellte fest, dass das für PGC-1alpha codierende Gen (PPARGC1A) sechsmal größer ist als bisher angenommen. Tatsächlich fand man in einiger Entfernung (ca. 580 kb) vom bisher bekannten Gen einen neuen Promotor. Ein Promotor stellt einen DNA-Abschnitt dar, der die Umsetzung genetischer Information in Proteine steuert. Ein wichtiger Zwischenschritt ist dabei die Übertragung genetischer Information von DNA- auf RNA-Moleküle – die Transkription.
Im Rahmen des Projekts wurden nun Transkripte, die von dem neu entdeckten Promotor aus hergestellt werden, weiter untersucht. Dazu Dr. Selma M. Soyal, Erstautorin der nun in Human Molecular Genetics publizierten Daten: “Diese Transkripte unterscheiden sich an wichtigen Stellen von jenen, die bisher als Referenz für PGC-1alpha dienten. Anhand dieser Unterschiede konnten wir zeigen, dass diese bisher unbekannten Transkripte speziell in menschlichen Hirnzellen vorkommen und dort mindestens genauso häufig sind wie die Referenz-Transkripte.” Weitere Analysen zeigten, dass die Unterschiede der Transkripte zu Proteinen führen, die sich insbesondere am sogenannten N-Terminus von dem als Referenz dienenden Protein unterscheiden. Weitere Unterschiede wurden innerhalb der Aminosäurekette von PGC-1alpha gefunden.
Eine weitere Überraschung ergab sich, als die verschiedenen PGC-1alpha-Proteine in menschlichen Zellen (SH-SY5Y) lokalisiert wurden: Während das Referenzprotein vor allem im Zellkern vorkam, fand sich eine der neu entdeckten Varianten nur im umgebenden Zytoplasma und eine andere sowohl im Zellkern als auch im Zytoplasma. Dazu Prof. Patsch: “Es könnte sein, dass die von uns gefundenen Unterschiede in den Transkripten bei den fertigen Proteinen Mechanismen zu ihrer Lokalisation in der Zelle beeinflussen.”
PROTEIN MIT IMPACT
Die detaillierte funktionelle Charakterisierung der Hirn-spezifischen Proteine wäre insofern bedeutsam, da PGC-1alpha mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Parkinson und Alzheimer in Verbindung gebracht wird. Ein Zusammenhang, der auch im Projekt Bestätigung fand. Dazu wurden in aufwändigen statistischen Analysen Sequenzunterschiede im neuen Promotor in Proben einer internationalen Studiengruppe von 1.706 Chorea Huntington-PatientInnen analysiert. Dabei zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen unterschiedlichen Sequenzmustern und dem Alter, in dem die Erkrankung bei den PatientInnen begann. Weiters konnte gezeigt werden, dass der neu entdeckte Promotor in Nervengewebe aktiv ist. Damit könnte er also tatsächlich eine wichtige Rolle bei den nur teilweise bekannten Zusammenhängen zwischen PGC-1alpha und den neurodegenerativen Erkrankungen haben.
Insgesamt deuten die Ergebnisse dieses vom Wissenschaftsfonds FWF unterstützten Projekts ein komplexes Vorkommen von PGC-1alpha im Menschen an. Wird diese Komplexität besser verstanden, dann könnte PGC-1alpha zukünftig neue Möglichkeiten für therapeutische Interventionen bei bedeutenden neurodegenerativen Erkrankungen bieten.
Originalpublikation: A greatly extended PPARGC1A genomic locus encodes several new brain-specific isoforms and influences Huntington disease age of onset. S. M. Soyal, T. K. Felder, S. Auer, P. Hahne, H. Oberkofler, A. Witting, M. Paulmichl, G. B. Landwehrmeyer, P. Weydt, W. Patsch and For the European Huntington Disease Network. Human Molecular Genetics, 2012, doi: 10.1093/hmg/dds177Wissenschaftlicher Kontakt:
Prof. Wolfgang PatschParacelsus Medizinische Privatuniversität
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
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5020 Salzburg
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MICHAEL J. FOX FOUNDATION UNTERSTÜTZT AFFiRiS BEI DER KLINISCHEN ENTWICKLUNG DES ERSTEN PARKINSON-IMPFSTOFFS MIT 1,5 MIO. US-Dollar
NEW YORK, USA UND WIEN, ÖSTERREICH 12. Oktober 2011 – Die Michael J. Fox Foundation (MJFF) gab heute bekannt, dass sie eine klinische Studie des Wiener Biotech-Unternehmens AFFiRiS AG zu dem neuen Parkinson (PD)-Impfstoff AFFITOP® PD01 mit 1,5 Millionen US-Dollar finanziell unterstützt. AFFITOP® PD01 wirkt spezifisch gegen das Protein Alpha-Synuklein, dessen Anreicherungen im Gehirn für das Fortschreiten von Parkinson als ursächlich angesehen werden. Seitens AFFiRiS ist Chief Medical Officer Achim Schneeberger federführend in dieser klinischen Phase-I-Studie.
“Für unsere Stiftung hat die Entwicklung einer Therapie, die den Verlauf der Parkinson Krankheit modifizieren kann, höchste Priorität, da hier weiterhin der größte ungedeckte Bedarf für Parkinson-Patienten liegt”, erklärte Dr. Todd Sherer, CEO der MJFF. “Mit PD01 wird erstmals ein Impfstoff gegen Parkinson klinisch erprobt. Zwar sind die klinischen Untersuchungen erst angelaufen, aber das Potenzial dieser Substanz, das Fortschreiten der Krankheit selbst zu stoppen, könnte den Durchbruch in der Parkinson-Therapie bedeuten.”
“Die Unterstützung durch die MJFF ist für die Entwicklung von AFFITOP® PD01 sehr wichtig”, kommentierte Dr. Schneeberger. “Durch das Edmond J. Safra Core Programm fördert die MJFF nun auch die erste klinische Studie mit PD01. Mit der jüngsten Förderung erreicht unsere Partnerschaft das nächste Level, zugleich zeigt diese Entscheidung das Engagement der Michael J. Fox Stiftung in Österreich sowie in ganz Europa und untermauert die globale Führungsrolle der Stiftung in der Erforschung der Parkinson Krankheit und deren Behandlung.”
Die präklinischen Studien zeigen, dass der Impfstoff PD01 das körpereigene Immunsystem zur Produktion von Alpha-Synuklein-spezifischen Antikörpern stimuliert. Sie leiten die Abräumung des Alpha-Synukleins ein, was das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt. Alpha-Synuklein ist der Hauptbestandteil der für die Parkinson Krankheit typischen Lewy-Körperchen. Es steht im Fokus der Aktivitäten der MJFF, da es überzeugende Hinweise dafür gibt, dass es eine kausale Rolle in der Entstehung der idiopathischen- sowie mancher seltener, vererbter Parkinson Formen spielt.
Mit ihrem Parkinson Impfstoff Programm baut AFFiRiS auf ihren Erfahrungen in der Entwicklung eines Impfstoffs gegen die Alzheimer-Krankheit auf. Zwei seiner Alzheimer-Impfstoffkandidaten haben die Sicherheits- und Verträglichkeitsuntersuchungen der Phase I bereits erfolgreich abgeschlossen; eine dieser Substanzen, AFFITOP AD02, befindet sich mittlerweile in der Phase II der klinischen Prüfung. Ein dritter potenzieller Alzheimer-Impfstoff namens AD03 ist in der ersten Phase der klinischen Prüfung.
“Die AFFITOP®-Impfstofffamilien für Alzheimer und Parkinson basieren auf der firmeneigenen AFFITOM®-Technologie”, erläutert Dr. Markus Mandler, Leiter des Neurodegenerations-Teams von AFFiRiS. “Die Sicherheit dieser Technologie wurde in den Phase-I-Untersuchungen unserer Alzheimer-Impfstoffe validiert. Noch wichtiger ist, dass wir uns durch die frühen Wirksamkeitssignale des AD02-Impfstoffs in unserer Entwicklungsstrategie bestätigt sehen: Wir untersuchen mehrere Mitglieder einer Vakzinfamilie möglichst früh an Patienten, dem tatsächlichen Einsatzgebiet unserer Impfstoffe. Ermöglicht wird dies durch das überzeugende Sicherheitsprofil dieser Impfstoffe. Dieses Konzept bezeichnen wir als “klinische Reifung oder klinische Maturierung”.”
Mit der Zuerkennung dieser Forschungsgelder an AFFiRiS weitet die MJFF ihre Forschungspräsenz in Österreich aus. Bisher unterstützte die Stiftung österreichische Forschungsteams mit insgesamt über 2,5 Millionen US-Dollar. In Innsbruck arbeitet ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Werner Poewe an der Identifikation von Parkinson-Biomarkern (darunter auch Alpha-Synuklein-Biomarker); damit gehört Innsbruck zu den 21 internationalen klinischen Zentren der Parkinson´s Progression Markers Initiative (PPMI), der wegweisenden Studie auf diesem Gebiet, die von der MJFF initiiert wurde und finanziert wird. Biomarker bieten konkreten Aufschluss darüber, ob ein Therapiekandidat in der Lage ist, den Krankheitsverlauf in Parkinson-Patienten zu verändern oder ob er vielleicht nur die Symptome der Erkrankung lindert. Ihre Verfügbarkeit erlaubt es definitive Studienendpunkte für Therapeutika, die wie PD01 das Potenzial zur Modifikation des Krankheitsverlaufs besitzen, festzulegen.
Über die Michael J. Fox Foundation zur Parkinson-Forschung Die Michael J. Fox Foundation (MJFF) ist der größte private Sponsor der Parkinson-Forschung und engagiert sich dafür, schnellstmöglich einen Heilungsansatz für Parkinson sowie bessere Therapien für betroffene Patienten zu entwickeln. Die Stiftung verfolgt ihre Ziele durch umfangreiche finanzielle Förderung zielgerichteter Forschungsprogramme unter Einbeziehung von Wissenschaftlern, Parkinson-Patienten, Unternehmerpersönlichkeiten, Teilnehmern klinischer Studien, Spendern und ehrenamtlichen Helfern auf einem globalen Niveau. Bisher hat die Stiftung über 264 Millionen US-Dollar zur Unterstützung von Forschungsprojekten aufgewendet; ihre Arbeit veränderte die auf eine Heilung der Parkinson Krankheit ausgerichtete Forschung grundlegend. Die MJFF operiert am Drehkreuz der weltweiten Parkinson-Forschung und engagiert sich in richtungsweisender Form in Partnerschaften mit Branchenführern, universitären Forschungskreisen und Geldgebern für staatliche Forschungsarbeiten; darüber hinaus steigert sie durch ihr spezielles Online-Tool Fox Trial Finder die Anzahl von Teilnehmern an klinischen Studien zu Parkinson und sensibilisiert die Öffentlichkeit mit Hilfe starker und sichtbarer Interessensvertretung, Veranstaltungen und Kampagnen für die Parkinson-Krankheit. Die Stiftung koordiniert zudem das Engagement von Tausenden Team-Fox-Mitgliedern auf der ganzen Welt. Noch bis zum 31. Dezember 2012 werden alle neuen und aufgestockten Zuwendungen an die Michael J. Fox Foundation sowie alle Zuwendungen von Spendern, die mindestens seit 2009 nicht mehr gespendet haben, 1:1 durch die 50 Millionen US-Dollar starke Brin Wojcicki Challenge ergänzt, die durch Sergey Brin und Anne Wojcicki ins Leben gerufen wurde.
Weitere Informationen finden Sie unter www.michaeljfox.org; www.facebook.com/michaeljfoxfoundation.
Über AFFiRiS AG
AFFiRiS entwickelt auf der Grundlage seiner eigenen Patentpositionen maßgeschneiderte Peptid-Impfstoffe gegen Alzheimer, Atherosklerose, Parkinson, Bluthochdruck und mehrere andere Krankheiten, bei denen dringender medizinischer Bedarf und eine attraktive Marktgröße besteht. Die führende Indikation ist zurzeit die Alzheimer´sche-Krankheit. Für das Alzheimer-Impfprogramm wurde im Oktober 2008 eine Lizenz- und Optionsvereinbarung mit GlaxoSmithKline abgeschlossen, die mit einer Vorauszahlung in Höhe von 22,5 Millionen Euro einherging. Der Vertrag sieht (von der Erreichung der Meilensteine abhängige) Zahlungen in Höhe von bis zu 430 Millionen Euro vor. Eine erste Meilenstein-Zahlung von 10 Millionen Euro erfolgte im Oktober 2009, denen – wie kürzlich bekanntgegeben wurde – weitere 3,5 Millionen Euro folgten. AFFiRiS (www.affiris.com) beschäftigt im Campus Vienna Biocenter derzeit 82 hochqualifizierte Mitarbeiter und Mitarbeiterinnen.
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