Enthemmten Signalwegen auf der Spur
Forscher der Med Uni Graz entdecken neuen Tumor-Suppressor bei der akuten myeloischen Leukämie
Graz, am 24. April 2012: Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Tumorerkrankung, die durch eine bösartige Umwandlung blutbildender Stammzellen im Knochenmark entsteht. Verantwortlich dafür sind unter anderem pathologische Veränderungen der Signalwege, die das Wachstum und die Teilung dieser Zellen kontrollieren. Ein Forscherteam der Medizinischen Universität Graz konnte nun zeigen, dass RKIP, ein Protein, das bei Gesunden einen der wichtigsten Signalwege hemmt, bei 20% der AML-Patienten nicht mehr nachweisbar ist. In einer Reihe von Studien konnten die Wissenschafter überdies belegen, dass RKIP das Wachstum von Leukämiezellen hemmt und sein Verlust maßgeblich an der malignen Transformation beteiligt ist.
Da Blutkörperchen und Blutplättchen im menschlichen Körper eine begrenzte Lebensdauer haben, muss für einen ständigen Nachschub neuer Zellen gesorgt werden. Zuständig dafür sind die blutbildenden Stammzellen im Knochenmark, deren Wachstum und Teilung durch verschiedene körpereigene Signale gesteuert wird. Dabei leiten Botenstoffe, die an der Zellmembran andocken, das Wachstums- oder Teilungssignal über mehrstufige Signalwege an den Zellkern oder das Zytoplasma weiter. Die Signalwege werden je nach Bedarf an- und ausgeschaltet, Signalübermittlung findet normalerweise nur statt, wenn die Zelle von außen stimuliert wird. Heute glaubt man, dass einer der wichtigsten Prozesse bei der Leukämieentstehung die Verselbstständigung solcher Signalübermittlungskaskaden ist: Wenn durch Mutation eines beteiligten Gens der Signalpfad nicht mehr ausgeschaltet wird, kommt es zu einer unkontrollierten Vermehrung der entsprechenden Zelllinie.
Pathologische Veränderungen der Signalübermittlung bei Leukämien sind auch eines der Forschungsgebiete, mit denen sich die Myeloid Cells & Leukemia Gruppe (Leiter: Univ.-Prof. Dr. Heinz Sill) an der Medizinischen Universität Graz beschäftigt. Ein Schwerpunkt ihrer Arbeit ist dabei die akute myeloische Leukämie, eine Erkrankung, die in erster Linie ältere Menschen betrifft und nach wie vor eine schlechte Prognose hat: Unbehandelt führt die AML innerhalb weniger Wochen bis Monate zum Tode, aber auch mit Therapie leben nach fünf Jahren nur noch 30-40% der Patienten. Jenseits des 60. Lebensjahres sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate sogar auf unter 10% ab. Die einzige kurative Behandlung ist derzeit die allogene Stammzelltransplantation, bei der die AML-Patienten Blutstammzellen eines gesunden Spenders erhalten. Da diese Therapie aber sehr belastend und mit einer hohen Sterblichkeit verbunden ist, stellt sie für ältere Patienten oft keine Option mehr dar.
Unter den vielen Signalwegen, die man bei der AML kennt, scheint dem RAS-MAPK/ERK-Pfad besondere Bedeutung zuzukommen: Mutationen in RAS und anderen Genen führen dazu, dass dieser Pfad bei mehr als der Hälfte aller AML-Patienten ständig angeschaltet ist. In ihrer kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Leukemia erschienen Publikation konnten die Grazer Forscher nun nachweisen, dass es bei über 20% der akuten myeloischen Leukämien in den entarteten Zellen zu einem Verlust von RKIP kommt, einem Protein, das normalerweise den RAS-MAPK/ERK-Pfad hemmt. In Zellkulturstudien konnte das Team um Dr. Armin Zebisch zusammen mit Kooperationspartnern aus Innsbruck, Glasgow, Dublin und Rotterdam auch zeigen, dass RKIP tatsächlich ein Tumor-Suppressor ist: Eine künstliche Erhöhung der RKIPExpression in den leukämischen Zellen führte dazu, dass die Aktivität des RAS-MAPK/ERKPfads sank und sich das Tumorwachstum verlangsamte. RKIP scheint auch das krebsfördernde Potential von RAS-Mutationen zu hemmen. Offensichtlich ist besonders das Zusammenspiel von RAS-Mutationen und RKIP-Verlust fatal.
Aus therapeutischer und diagnostischer Sicht besonders interessant war, dass der RKIP-Verlust fast ausschließlich in einer Subgruppe der Erkrankung, der sogenannten monozytären AML, auftrat. Außerdem zeigte sich, dass der Verlust des RKIP-Proteins zwar ein relevantes Ereignis im Rahmen der Leukämieentstehung ist, zugleich aber auch ein prognostisch günstiger Faktor: Patienten mit RKIP-Verlust überlebten länger und sprachen besser auf die Therapie an als Leukämiepatienten mit erhaltener RKIP-Funktion. In einem auf den bisherigen Forschungsarbeiten aufbauenden Projekt wollen Dr. Zebisch und seine Mitarbeiter nun die Prozesse der Leukämieentstehung an einem Mausmodell mit RKIP-Verlust weiter studieren und Möglichkeiten einer spezifischen medikamentösen Intervention evaluieren.
Weitere Informationen:
Dr. Armin Zebisch
Klinische Abteilung für Hämatologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin
“Myeloid Cells & Leukemia” Research Unit
http://www.medunigraz.at/myeloidcellsleukemia
eMail: armin.zebisch@medunigraz.at
Tel: +43 316 385 14086
Link zur Leukemia Publikation: http://www.nature.com/leu/journal/vaop/ncurrent/abs/leu201261a.html
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Neue genomweite Assoziationsstudien mit Grazer Beteiligung Genetische Einflüsse auf Schädel- und Hippocampusvolumen identifiziert
Graz, am 17. April 2012: Wachstum, Größe und Schrumpfung des Gehirns sowie wichtiger Hirnregionen werden maßgeblich von genetischen Einflüssen bestimmt. Durch das Aufspüren der beteiligten Genregionen erhoffen sich Wissenschafter tiefere Einblicke in physiologische Abläufe und Krankheitsmechanismen im menschlichen Denkorgan. In zwei genomweiten Assoziationsstudien, an denen auch Forscher der Medizinischen Universität Graz beteiligt waren, gelang es nun, mehrere Genorte zu identifizieren, die mit dem Schädelvolumen und der Größe des Hippocampus, eines Gehirnabschnitts, der unter anderem für den Erwerb neuer
Gedächtnisinhalte zuständig ist, in Zusammenhang stehen.
Der hypothesenfreie Ansatz der genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) hat die molekularbiologische Forschung in den letzten Jahren revolutioniert: Der Vorteil derartiger Analysen ist, dass man nicht mehr aufwendig nach Kandidatengenen suchen muss, sondern immer wieder auch unerwartet Zusammenhänge findet. Durch Scannen des gesamten Genoms und Vergleich der Genvarianten tausender Menschen konnten bereits zahlreiche krankmachende Gene, Risikofaktoren für Erkrankungen und genetische Einflussfaktoren entdeckt werden. Um eine derart große Zahl von Datensätzen zu bekommen, werden vielfach internationale Konsortien gegründet, in die Forscher aus vielen Ländern ihre Daten einbringen.
In einer der beiden nun in der renommierten Zeitschrift „Nature Genetics“ veröffentlichten Studien untersuchte das CHARGE1-Konsortium Zusammenhänge zwischen Genvarianten und Schädel- bzw. Hirnvolumen. Die anfänglich enge Beziehung zwischen diesen beiden Größen vermindert sich im Laufe der Lebensspanne durch eine Vielzahl von Umwelteinflüssen und Krankheitsmechanismen, die zu einer mehr oder weniger starken Abnahme des Hirnvolumens führen. Daher spiegeln Schädel- und Hirnvolumen im späteren Leben auch unterschiedliche genetische Einflüsse wider. Analysiert wurden in der GWAS genetische Daten und Magnetresonanz-Bilder von 8.175 älteren Menschen aus sechs großen Kohortenstudien. Univ.-Prof. Dr. Reinhold Schmidt, Neurologische Universitätsklinik Graz, und Univ.-Prof. DDr. Helena Schmidt, Institut für Medizinische Molekularbiologie und Biochemie, Medizinische Universität Graz, brachten in die Studie die Datensätze aus der „Austrian Stroke Prevention Study“ (ASPS) ein, in der seit 1991 Befunde aus der Grazer Bevölkerung gesammelt werden. Die Studie ist eine der Gründungskohorten von NeuroCharge, jenem Teil des CHARGE Konsortiums, der sich mit neurologischen Phänotypen beschäftigt.
Während für das Hirnvolumen keine signifikanten genomweiten Assoziationen gefunden wurden, konnten die Forscher zwei Genorte identifizieren, die mit dem Schädelvolumen verknüpft waren. Im Bereich der einen, auf dem langen Arm des Chromosoms 6 gelegenen Region befindet sich ein Gen, das bereits für seinen Einfluss auf die Körpergröße und die Entwicklung des Nervensystems bekannt ist. Der zweite Genort liegt auf einem Abschnitt des Chromosoms 17, der bei einem Teil der Europäer und Asiaten invertiert (=um 180° gedreht) ist.
Der Einfluss beider Genorte auf das Schädelvolumen konnte auch in einer zweiten Studie an 1.752 älteren Personen repliziert werden. Bestätigt wurden die Ergebnisse überdies durch eine Untersuchung an über 10.000 Kleinkindern, in der ein Zusammenhang zwischen Genvarianten in der 17q21-Inversion und dem Kopfumfang nachgewiesen wurde. Die 17q21 Inversion spielt möglicherweise eine wichtige Rolle für die Entwicklung einer Reihe neurodegenerativer Erkrankungen einschließlich Alzheimer-Demenz und fronto-temporale Demenz.
Die zweite GWAS, an der die Grazer Forscher beteiligt waren, ging der Frage nach, von welchen genetischen Einflüssen die Größe des Hippocampus, eines der entwicklungsgeschichtlich ältesten Teile des Gehirns, der für die Überführung von Informationen aus dem Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis zuständig ist, mitbestimmt wird. Das Volumen des Hippocampus nimmt während des normalen Alterungsprozesses ab, ein Vorgang, der bei Demenz- und Gefäßerkrankungen noch deutlich beschleunigt ist. Die Hippocampus-Atrophie ist daher auch ein wichtiger biologischer Marker der Alzheimer-Erkrankung. In der ebenfalls vom CHARGE-Konsortium durchgeführten Analyse wurden wiederum genetische Daten und MR-Bilder von 9.232 älteren Menschen ohne Demenz ausgewertet. Dabei wurden vier Genorte entdeckt, die mit dem Hippocampusvolumen assoziiert waren. Zwei der gefundenen Genorte konnten in zwei weiteren Studien mit über 2.000 Teilnehmern und einer Auswertung von Daten des ENIGMA-Konsortiums, das auch Patienten mit kognitivem Abbau beinhaltete, bestätigt werden.
In den gefundenen Regionen liegen Gene, die eine Rolle bei der Apoptose (=programmierter Zelltod), der Migration von Nervenzellen, beim oxidativen Stress und in der embryonalen Entwicklung spielen. Welche engen Beziehungen es möglicherweise zwischen dem Hippocampusvolumen und anderen Krankheitsbildern gibt, lässt sich daraus erahnen, dass einer der Genorte die Produktionsstätte für DPP-4 ist, ein Enzym, dessen Hemmung zu den neuen Ansätzen in der Diabetestherapie gehört. Die Studienautoren glauben, dass die neu gefundenen Zusammenhänge wesentlich zum Verständnis der Mechanismen, die den alters-assoziierten und
krankheitsbedingten Volumenveränderungen des Hippocampus zugrundeliegen, beitragen können.
Weitere Informationen:
Univ.-Prof. Dr. Reinhold Schmidt
Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Graz
eMail: reinhold.schmidt@medunigraz.at
Tel: +43 316 385 83397
“Genome-wide association studies implicate loci on 6q22 and 17q21 in intracranial volume and early life brain growth”: Nature Genetics, published online 15.04.2012, http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2245.html
“Common variants at 12q14 and 12q24 are associated with hippocampal volume”: Nature Genetics, published online 15.04.2012, http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2237.html
5-Jahres-Jubiläum des PhD-Studiums an der Medizinischen Universität Graz Top-Publikationen der Nachwuchswissenschafter
Graz, am 20. März 2012: Das PhD-Studium der Medizinischen Universität Graz feiert sein fünfjähriges Jubiläum. Im Jahr 2007 wurde das erste PhD-Programm in der Steiermark eingerichtet, mittlerweile können die Bewerber zwischen vier verschiedenen Programmen wählen. Die Qualität der intensiven praktischen wissenschaftlichen Ausbildung ist hervorragend, wie beispielsweise die zahlreichen Publikationen in Top-Journals oder die Akkreditierung durch die Agentur AQUIN beweisen. Bisher gingen 30 Studierende durch die PhD-Talenteschmiede. Das PhD-Studium ist das erste englischsprachige Studium an der Med Uni Graz.
Etablierung der PhD-Studiengänge in der Steiermark
Im Sommersemester 2007 startete die Med Uni Graz als erste steirische Universität ein PhDProgramm mit dem Ziel, Studierende der Medizin und Naturwissenschaften zu herausragenden Wissenschaftern auszubilden. 19 PhD-Pioniere aus fünf Nationen begannen das PhDProgramm „Molecular Medicine“, eine Exzellenzinitiative für die Forschung. Mittlerweile befinden sich rund 110 Studierende in einem der vier Ausbildungsprogramme mit unterschiedlicher Schwerpunktsetzung. In „Molecular Medicine“ beschäftigen sich die Nachwuchswissenschafter mit metabolischen und entzündlichen Erkrankungen sowie Krebs. Bei „Neuroscience“ liegt der Forschungsschwerpunkt auf der Pathophysiologie neurologischer Erkrankungen und den Mechanismen von Hirnschäden sowie deren Heilungsprozesse. Das Doktoratskolleg „Metabolic and Cardiovascular Disease“ zielt auf die Ausbildung im Bereich der Pathogenese metabolischer und kardiovaskulärer Erkrankungen ab. Im neuen Doktoratskolleg „Molecular Fundamentals of Inflammation“ geht es um entzündliche Prozesse und
Krankheiten. Die Doktoratskollegs werden vom FWF gefördert. Bei den vier englischsprachigen, internationalen und interdisziplinären Programmen erhalten die Studierenden eine umfassende praktische Ausbildung in der Grundlagenforschung und sind gleichzeitig in Projekte der Grundlagen- oder angewandten Forschung eingebunden. Neben der Forschungsarbeit stehen auch „transferable skills“ wie Bioethik, wissenschaftliches Schreiben und Präsentieren auf dem Lehrplan. Vorträge von international renommierten Gastprofessoren und Workshops von internationalen Unternehmen runden die intensive Ausbildung ab.
Großes Interesse für die internationale Ausbildung & Top-Publikationen
Über 1.200 Studieninteressierte aus mehr als 30 Ländern konnten die PhD-Studiengänge verzeichnen, die besten 110 Bewerber, davon 65% Frauen, erhielten einen Ausbildungsplatz. Das große Interesse wird weltweit bekundet, so gab es unter anderem Studienbewerber aus Bangladesch, Usbekistan, Thailand, Jordanien, Ecuador, Nepal, Vietnam und den USA. Aber das PhD-Studium erfreut sich nicht nur regen Zulaufs, sondern auch großer Erfolge. So konnten in den letzten fünf Jahren 169 Publikationen, davon 70% in TOP-Zeitschriften verzeichnet werden. „Unsere PhD-Studierende publizieren viel und besonders hochwertig. Der Gesamtimpaktfaktor dieser Publikationen liegt bei 1.040, was bedeutet, dass unsere Studierenden durchwegs in angesehenen Fachzeitschriften publizieren“, so die Dekanin Univ.-Prof. DDr. Andrea Olschewski. In den letzten fünf Jahren wurden zum Beispiel Forschungsergebnisse in „Science“, „Nature Genetics“ „Gastroenterology“, „Blood“, „Journal of Clinical Investigation“ oder „Hepatology“ veröffentlicht. Seit Jahren liefert das PhD-Studium sehr effizient durchschnittlich 10% des wissenschaftlichen Outputs der Med Uni Graz gemessen am Gesamtimpaktfaktor. Durch die hervorragende wissenschaftliche Ausbildung stehen den PhD-Absolventen internationale Karrierechancen offen. So liest sich die Liste der Arbeitgeber unserer PhD-Absolventen wie das „Who ist Who“ der wissenschaftlichen Institutionen: NIH (National Institute of Health), John Hopkins University in Baltimore oder das Memorial Sloan-Kettering Center im Bereich der Gesundheitsversorgung, um nur einige zu nennen.
Erstes akkrediertes PhD-Studium in Österreich
Die Med Uni Graz erreichte als erste österreichische medizinische Universität eine internationale Akkreditierung ihres PhD-Studiums. Um das internationale Qualitätssiegel des anerkannten deutschen Akkreditierungsinstituts ACQUIN zu erlangen, ist ein mehrstufiges Verfahren Voraussetzung, welches die Qualität eines Studienprogramms von der Konzeption bis hin zur Umsetzung streng überprüft. „Im Hochschulbereich ist die Akkreditierung eines der Werkzeuge der Qualitätssicherung. Unser Ziel war die Schaffung von Transparenz und Vergleichbarkeit im Interesse der Med Uni Graz, der Lehrenden und der Studierenden und die Umsetzung der Zielvorgaben zur Entwicklung eines modernen Doktoratsstudiums im Europäischen Hochschulraum“, sagt Professorin Olschewski.
Facts & Figures:
- PhD-Studium an der Med Uni Graz: PhD-Programme „Molecular Medicine“ und „Neurosciences“ sowie Doktoratskollegs „Metabolic and Cardiovascular Disease“ und „Molecular Fundamentals of Inflammation“.
- Die Exzellenzprogramme verbinden medizinische Grundlagen- und angewandte Forschung
- Plätze werden nach hohen Auswahlkriterien und einem eingehenden Hearing vergeben
- Unterrichtssprache: Englisch
- Derzeit rund 110 Studierende
- 30 Absolventen
- 169 Publikationen, davon 70% in Top-Journals
Informationen & Details zum aktuellen Call: www.medunigraz.at/phd
Weitere Informationen:
Univ.-Prof. DDr. Andrea Olschewski
Dekanin für Doktoratsstudien
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Grazer Forscher untersuchen Ursache der Herzfibrose Bindegewebsproduzierende Zellen stammen aus dem Herzen selbst
Graz, am 14. März 2012: Bei einer Reihe von Herzerkrankungen kommt es über kurz oder lang zu einem bindegewebigen Umbau des Herzmuskels, auch Herzfibrose genannt. Der genaue Ablauf dieses Prozesses ist noch in weiten Teilen ungeklärt. So wusste man bis vor kurzem nicht, welche Zellen für die vermehrte Produktion des Bindegewebsproteins Kollagen verantwortlich sind. In einer in der renommierten Fachzeitschrift JACC1 (Impact Faktor: 14.3) veröffentlichten Arbeit konnten Grazer Forscher nun zeigen, dass herzeigene Zellen und nicht über das Blut eingewanderte Zellen die Quelle der Bindegewebsvermehrung sind. Die Klärung dieser Frage ist eine der Voraussetzungen für die Entwicklung effektiver therapeutischer Strategien.
Hoher Blutdruck, Durchblutungsstörungen und Entzündungen des Herzens sowie Abstoßungsreaktionen nach einer Herztransplantation haben eines gemeinsam: Durch chemische oder mechanische schädigende Reize wird bei diesen Erkrankungen vermehrt Bindegewebe zwischen den Muskelzellen abgelagert bzw. erfolgt ein Umbau des vorhandenen Bindegewebsgerüstes. Die Folgen dieser Herzfibrose sind fatal: Das Herz wird in seinen biomechanischen Eigenschaften steifer, die Pumpfunktion schlechter und die Gefahr von Rhythmusstörungen steigt. Weltweit suchen daher Wissenschafter nach Wegen, wie die Fibrosierung des Herzens verhindert werden kann.
Eine der Fragen, die es dabei zu klären gilt, ist, woher die Bindegewebszellen kommen. Einerseits könnte es sich um undifferenzierte Stammzellen handeln, die aus dem Knochenmark oder andern extrakardialen Geweben stammen, im Blut zirkulieren und sich in geschädigtem Gewebe auf Grund bestimmter chemischer Lockstoffe in bindegewebsproduzierende Fibroblasten umwandeln. Für eine solche Einwanderung sprechen manche tierexperimentelle Daten. Andere Modelle bevorzugen die Hypothese, dass die Fibroblasten ihren Ursprung im Herzen selbst haben. Dabei könnte es sich entweder um ruhende Fibroblasten handeln, die aus der Embryonalzeit abstammen, oder um Zellen, die die Herzgefäße auskleiden (so genannte Endothelzellen) und sich im Rahmen eines komplizierten Prozesses in Bindegewebszellen umwandeln.
Um dieses Rätsel zu lösen, wählten die Forscher der Medizinischen Universitätsklinik und des Instituts für Pathologie der Medizinischen Universität Graz einen raffinierten Versuchsansatz: Sie untersuchten Gewebeproben von männlichen Transplantationspatienten, die das Herz einer Frau erhalten hatten. Da nur Männer ein Y-Chromosom besitzen, konnte lichtmikroskopisch unterschieden werden, ob eine untersuchte Zelle vom Spender oder vom Empfänger stammte. Die Auswertung ergab ein eindeutiges Bild: Anders als in manchen Tiermodellen waren bei den Transplantationspatienten weniger als 0,5% der Zellen in den untersuchten Proben YChromosom-positiv. Mit anderen Worten: Es waren nur wenige Zellen des Empfängers in das weibliche Herz eingewandert. Unter diesen fanden sich spindelförmige Zellen, wie sie für Fibroblasten charakteristisch sind, aber auch zum Beispiel Endothelzellen. „Da nicht nur Fibroblasten, sondern auch andere Zellen eine spindelförmige Morphologie aufweisen können, haben wir Zellen mit dieser Form noch weiter charakterisiert“, berichtet Dr. Martin Pichler, Erstautor der Studie. Dabei zeigte sich, dass es sich bei den spindelförmigen Y-Chromosompositiven Zellen überwiegend nicht um Fibroblasten handelte, sondern vor allem um Makrophagen, die im Rahmen von Entzündungsvorgängen als Fresszellen ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems sind.
Um den tatsächlichen Beitrag eingewanderter Zellen zur Bindegewebsproduktion im Herzen genau bestimmen zu können, entwickelten die Forscher um Dr. Martin Pichler und Univ.-Prof. Dr. Gerald Höfler zusätzlich ein genetisches Modell, mit dessen Hilfe ein sehr wichtiges Bindegewebsprotein quantifiziert werden konnte. Die Methode beruht auf Genpolymorphismen, also individuellen Variationen der DNA, die es ermöglichten, das Kollagen dem Spender oder Empfänger zuzuordnen. Da die Forscher solche Polymorphismen auswählten, welche sich auch als eine Art Marker in der Kollagen mRNA nachweisen lässt, konnte eine funktionelle Quantifizierung des Ursprungs des Kollagens stattfinden. Das Ergebnis war eindeutig und stimmte mit den Resultaten der morphologischen Analyse überein: In keiner einzigen Gewebeprobe konnte ein Hinweis gefunden werden, dass Kollagen von eingewanderten Zellen in relevanten Mengen produziert worden war. „Unsere Daten zeigen, dass die Herzfibrose bei chronischen Abstoßungsreaktionen in transplantierten menschlichen Herzen ganz überwiegend von herzeigenen Fibroblasten verursacht wird“, fasst Dr. Pichler die Ergebnisse zusammen.
Auch wenn diese Ergebnisse nicht eins zu eins auf andere Erkrankungen, die zu einer Herzfibrose führen, umgelegt werden können, wäre es durchaus denkbar, dass auch unter anderen Bedingungen herzeigenen Zellen für die vermehrte Bindegewebsablagerung verantwortlich sind. Sollte sich das in weiteren Studien bestätigen, hätte das auch therapeutische Folgerungen: Die Umwandlung von ruhenden Fibroblasten oder Endothelzellen
in bindegewebsproduzierende Fibroblasten wird durch verschiedene Signale hervorgerufen, die man zum Teil schon zu kennen glaubt. Ein vielversprechender Ansatz wäre es, diese Signalwege zu blockieren. Erste klinische Versuche, hier einzugreifen, sind bereits in kleineren Serien weltweit im Laufen.
Weitere Informationen:
Mag.rer.nat. Dr.med.univ. Martin Pichler
Klinische Abteilung für Onkologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz
eMail: martin.pichler@medunigraz.at
Tel: +43 316 385 81320
Univ. Prof. Dr. Gerald Höfler
Institut für Pathologie, Medizinische Universität Graz
eMail: gerald.hoefler@medunigraz.at
“Cardiac Fibrosis in Human Transplanted Hearts Is Mainly Driven by Cells of Intracardiac Origin”: J Am Coll Cardiol 2012 59: 1008-1016
http://content.onlinejacc.org/cgi/content/short/59/11/1008
1 Journal of the American College of Cardiology
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Die Zukunft heißt „personalisierte Medizin“
Eröffnung des Studienzentrums für das K-Projekt BioPersMed
Eröffnung Biopersmed
Graz, am 06. Februar 2012: An der Medizinischen Universität Graz wurde heute das Studienzentrum für das K-Projekt „BioPersMed“ eröffnet – unter Beisein von Landesrätin Edlinger-Ploder, Landesrat Buchmann, Rektor Smolle und Projektleiterin Obermayer-Pietsch. In der neuen Einrichtung werden in Zukunft endokrinologische, kardiologische und hepatologische Untersuchungen an Probanden gleichzeitig an einem Ort durchgeführt, was eine einmalige Chance zur wissenschaftlichen Erfassung von Risikofaktoren für „Volkskrankheiten“ wie Diabetes, Herzinfarkt, Fettleber oder Osteoporose bedeutet. Das K-Projekt beschäftigt sich intensiv mit der Erforschung von Biomarkern für verbesserte Diagnostik und Therapie dieser Volkskrankheiten. Die örtliche Zusammenführung der drei Forschungskernbereiche – Endokrinologie & Stoffwechsel, Kardiologie und Hepatologie – stellt einen weiteren Meilenstein des mit rund 7 Mio € geförderten Großforschungsprojektes dar.
Die Zukunft heißt „personalisierte Medizin“
An der Med Uni Graz läuft seit über einem Jahr das K-Projekt BioPersMed (Biomarkers for Personalised Medicine in Common Metabolic Disorders). In diesem einzigartigen Projekt wird ein in der Medizin brandaktuelles Thema aufgegriffen: Prävention, Diagnose und Therapie sollen von Standardisierungen weg und auf die Bedürfnisse einzelner Patienten zugeschnitten werden. In Zukunft soll die Diagnostik und damit auch die Behandlung individueller gestaltet, also „personalisiert“ werden, um die Treffsicherheit und Wirkung der Therapien zu verbessern. „Derzeit werden PatientInnen mit ähnlich gelagerter Diagnose einheitlich behandelt, im Wesentlichen auf Basis statistischer Ergebnisse aus klinischen Studien. Da Menschen aber auf Behandlungen unterschiedlich ansprechen, kann in manchen Fällen eine Therapie wirkungslos bleiben. Daher hat das K-Projekt zum Ziel, relevante Biomarker zu identifizieren und zu validieren“, so die Leiterin Barbara Obermayer-Pietsch. Biomarker sind die Schlüssel zur personalisierten Medizin – messbare Einheiten aus Probenmaterial oder Geräteuntersuchungen.Enzyme, Hormone oder Ultraschallmessungen sind Beispiele für Biomarker. Die Risikoprofile, die durch Biomarker gebildet werden können, geben Aufschluss darüber, ob ein Mensch gesund ist oder eine krankhafte Veränderung vorliegt – auch wenn eine Krankheit noch nicht ausgebrochen ist – oder ob Vorbeugung oder therapeutische Maßnahmen wirksam sein können. Mittels relevanter Biomarker kann eine Behandlung maßgeschneidert abgestimmt und die Wirksamkeit in einem nachvollziehbaren Prozess individuell laufend geprüft werden.
Perfekte Infrastruktur an der Med Uni Graz
Durch das Studienzentrum in der Billrothgasse werden neue Vernetzungen von Fachgebieten ermöglicht. So werden kardiologische (u.a. Herzultraschall, Spiroergometrie, Gefäßstatus), als auch endokrin-metabolische (u.a. Glucosestoffwechseltests, Hormone, Lipometrie) und hepatologische Abklärungen (u.a. Fibroscan, Ultraschall) an einem Ort durchgeführt. Aus den gewonnen Daten werden morphologische, serologische und genetische Biomarker als neue Risikoprädiktoren erforscht. Eine weitere Grundlage für das K-Projekt BioPersMed stellt die Biobank der Medizinischen Universität Graz, die umfassendste Europas, dar. Über vier Millionen
sehr genau charakterisierter Proben stehen für Studienzwecke bereit. Weiters bietet das Zentrum für Medizinische Forschung (ZMF) mit seinen zertifizierten Core Facilities ideale Voraussetzungen für die Entwicklung von Biomarkern und neuen Diagnosemethoden für spezifische Erkrankungen.
Forschungsgebiete und erste Ergebnisse
Das K-Projekt BioPersMed setzt sich aus drei wichtigen Forschungsgebieten zusammen: Endokrinologie & Stoffwechsel, Hepatologie und Kardiologie. Erste Forschungsergebnisse konnten im Rahmen des Projekts bereits verzeichnet werden.
Ein wichtiges Themengebiet sind die unterschiedlichen Auswirkungen von Vitamin D auf den Menschen, wo die K-Projekt-Forschung BioPersMed bereits erstaunliche und überraschende Neuigkeiten dieses „Biomarkers“, seiner Stoffwechselprodukte und genetischen Faktoren aufgedeckt hat. Zum Beispiel wurde vor kurzem eine interessante Arbeit über das Thema Vitamin D publiziert.1 Der Biomarker Vitamin D kann im Labor nachgewiesen werden und bietet eine ausgezeichnete Möglichkeit, den Körperpool dieses wichtigen Vitamins – das zugleich ein Hormon ist – und seiner Stoffwechselwirkung zu monitorisieren. Dabei geht es neben den
bekannten und weiterhin beforschten Wirkungen von Vitamin D auf Stoffwechsel, Herz-Kreislaufsystem, Knochen und Leber um wichtige Auswirkungen von Vitamin D auf die Fertilität von Männern und Frauen. Bei Frauen konnte nachgewiesen werden, dass Vitamin D in die Bildung von weiblichen Hormonen und in verbesserten Schwangerschaftsraten, aber auch Stoffwechselveränderungen beim Fett- und Zuckerstoffwechsel, involviert ist. Bei Männern konnten klare Hinweise auf eine Verbindung von Vitamin D und männlichen Hormonen nachgewiesen werden. So konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass bei Gabe von Vitamin D
auch der Testosteronspiegel und somit die Samenqualität zunehmen.
Facts und Figures
- BioPersMed: “Biomarkers for Personalised Medicine in Common Metabolic Disorders”
- Wissenschaftliche Leitung: Medizinische Universität Graz
- Projektpartner aus Wissenschaft und Wirtschaft: Technische Universität Graz, Ludwig Boltzmann Gesellschaft sowie zahlreiche Firmenpartner
- Laufzeit: 5 Jahre
- Projektvolumen: ca. 7 Mio EUR
- Projektziel: Relevante Biomarker für so genannte „Volkskrankheiten“ wie Zuckerkrankheit, Herzinfarkt oder Lebererkrankungen zu identifizieren und zu validieren. Durch den Einsatz von Biomarkern in Frühdiagnostik, Prävention und individueller Therapie soll die Gesundheitsversorgung zukünftig deutlich besser, sicherer und wirtschaftlicher werden.
1 http://www.eje-online.org/content/early/2012/01/24/EJE-11-0984.full.pdf+html
Weitere Informationen:
Univ.-Prof. Dr. Barbara Obermayer-Pietsch
Wissenschaftliche Leiterin des K-Projekts BioPersMed
barbara.obermayer@medunigraz.at
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Österreichweit einziges Kompetenzzentrum für Brandverletzungen bei Kindern und Jugendlichen
Diskussion und Erfahrungsaustausch neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse
Graz, am 09. Jänner 2012: Verbrennungen sind per Definition Schädigungen durch übermäßige Hitzeeinwirkung. Diese können zum Beispiel durch heiße Flüssigkeiten, Flammeneinwirkung, Dämpfe etc. entstehen. Oft sind Kinder von diesen kritischen und lebensbedrohlichen Verletzungen betroffen und müssen langfristig betreut werden. Die Brandverletzteneinheit der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz ist in Österreich die einzige ihrer Art. Sie zeichnet sich vor allem durch die jahrzehntelange Erfahrung in der speziellen Behandlung und Nachbetreuung der kleinen Patienten mit Verbrennungsverletzungen sowie die wissenschaftlichen Aktivitäten auf dem Gebiet aus. Dass die 30. Jahrestagung der Deutschsprachigen Arbeitsgemeinschaft für Verbrennungsbehandlung, welche von 11.-14. Jänner in Kärnten stattfindet, von der Med Uni Graz mitorganisiert wird, zeigt die Anerkennung in der internationalen Scientific Community. „Über 300 ExpertInnen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz werden neueste Therapiemöglichkeiten und wissenschaftliche Erkenntnisse diskutieren“, erklärt Univ.-Prof. Dr. Marija Trop, Leiterin der Brandverletzteneinheit für Kinder und Jugendliche. Die 30. Jahrestagung der Deutschsprachigen Arbeitsgemeinschaft für Verbrennungsbehandlung wird von Marija Trop, Michael Schintler, Klaus Pfurtscheller und Renate Westreicher organisiert.
Entwicklungen der letzten Jahre und aktuelle Situation
Die Anzahl von Kindern und Jugendlichen, welche mit Verbrennungen stationär aufgenommen werden müssen, ist in den letzten 25 Jahren um 50 % gesunken. Dieser Rückgang ist europaweit zu beobachten. Jährlich werden in Graz ca. 40-60 Kinder mit großflächigen Verbrennungen stationär behandelt. Auch die Schwere der Verbrennungen, die durch die Ausdehnung und Tiefe der Verletzung bestimmt wird, ist in den letzten Jahren gesunken. Die Anzahl an ambulanten Patienten ist über die Jahre hinweg gleich geblieben. So werden in Graz nach wie vor jährlich rund 200 Kinder und Jugendliche mit Verbrennungen ambulant betreut. Vorwiegend handelt es sich dabei um Kleinkinder zwischen dem 1. und 4. Lebensjahr, die sich der Gefahren noch nicht bewusst sind. 80 % davon kommen wegen Verbrühungen durch heiße Flüssigkeiten ins Krankenhaus. Der Rückgang der schweren Brandverletzungen ist auf die bessere Aufklärungsarbeit und den Veränderungen des Lebensstandards (z.B. Thermostat in jedem Bad etc.) zurückzuführen.
Die Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz verfügt mit der Brandverletzteneinheit über ein österreichweit einzigartiges Zentrum. Im so genannten „Burn-Team“ arbeiten Verbrennungsspezialisten, Pädiater, Plastische Chirurgen, Anästhesisten, Pflegepersonal, Physiotherapeuten und Psychologen eng zusammen. „Das ist das Um und Auf des Zentrums“, so Prof. Trop. Durch die gut etablierte Zusammenarbeit werden nicht nur Verbrennungen optimal behandelt, sondern wird auch für eine langfristige Nachbetreuung gesorgt.
Diskussion und Erfahrungsaustausch neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse
Im Rahmen der Jahrestagung werden neue wissenschaftliche Erkenntnisse diskutiert und Erfahrungen ausgetauscht. Exemplarisch drei Forschungsarbeiten:
In Graz arbeitet man zum Beispiel an einem Forschungsprojekt über die Auswirkungen silberhaltiger Wundverbände. Silber, welches aufgrund seiner antiseptischen Wirkung einen Bestandteil von Wundverbänden darstellt, kommt über die Wunde in den Kreislauf und wird durch das Blut in alle Organe transportiert. Ziel des Projektes ist es herauszufinden, welche langfristigen Auswirkungen das Silber auf die Organe hat.
Ein Schweizer Vortragender wird auf die „Hautersatzforschung“ eingehen. Ihm ist es im Tiermodell gelungen, eine „gezüchtete“ Haut zum Einwachsen zu bringen. „Die Brandverletzten verlieren Haut. Wenn wir die Haut als Organ züchten könnten – mit all ihren wichtigen Funktionen (nicht nur als Zellschicht) – und wir diese zum Einwachsen bringen, ohne dass sie abgestoßen wird, wäre dies die optimale Lösung für die Behandlung von Brandverletzten,“ so Marija Trop über das Ziel dieser Forschungsarbeit.
Bei einem Beitrag aus Deutschland geht es um die Sichtbarmachung der Beatmung. Einige Patienten erleiden zusätzlich zu den Verbrennungen auch ein Inhalationstrauma. Dadurch wird die Lunge geschädigt. Einige Bereiche der Lunge sind zu und die Luft kann nicht eindringen, bei anderen Bereichen hingegen kommt es zu einer Überbelüftung. Somit ist ein Gasaustausch nicht möglich. Im Rahmen des Vortrages werden erste Erfahrungen mit einem neuen Gerät vorgestellt. Mithilfe dieser elektrischen Impedanztomographie können die unterschiedlich belüfteten Lungenabschnitte am Monitor sichtbar gemacht und die maschinelle Beatmung dadurch besser gesteuert werden.
Die 30. Jahrestagung der Deutschsprachigen Arbeitsgemeinschaft für Verbrennungsbehandlung
Die Grazer Brandverletzteneinheit organisiert die wissenschaftliche Tagung zum zweiten Mal in ihrer 30-jährigen Geschichte. Diese alljährlich im Jänner stattfindende Tagung ist die wichtigste im deutschsprachigen Raum, welche sich ausschließlich mit dem Thema Verbrennung befasst.
Weitere Informationen:
Univ.-Prof. Dr. Marija Trop
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Grazer Forscher entdecken möglichen neuen Therapieansatz für Krebspatienten
Wichtige Rolle fettspaltender Enzyme bei Kachexie-Entstehung
Graz, am 17. Juni 2011: Eine der schwerwiegendsten Komplikationen von Krebserkrankungen ist die hochgradige Abmagerung der Patienten. Bei diesem als Kachexie bezeichneten Krankheitsbild kommt es zu einem massiven Abbau von Fettgewebe und einer starken Rückbildung der Muskulatur. Man schätzt, dass 20-30 % aller Krebspatienten nicht unmittelbar am Tumor, sondern an den Folgen der Auszehrung sterben. Grazer Wissenschaftern gelang nun in einer aufsehenerregenden Arbeit, die im renommierten Wissenschaftsjournal „Science“ veröffentlicht wurde, der Nachweis, dass die Kachexieentstehung mit der Aktivität fettspaltender Enzyme in Zusammenhang steht: Im Unterschied zu kachektischen Krebspatienten, bei denen die Enzymaktivität gesteigert ist, wurde im Mausmodell festgestellt, dass bei Fehlen der entsprechenden Enzyme auf Grund eines Gendefekts keine Kachexie entsteht. Diese Entdeckung könnte auch den Weg für eine neue Behandlungsstrategie bei Krebserkrankungen weisen: Wenn es gelänge, die fettspaltenden Lipasen medikamentös zu hemmen, ließe sich damit vielleicht auch die Kachexie verhindern.
Warum 30 % aller Krebspatienten (bei manchen Krebsformen sogar 70-80 %) im Laufe ihrer Erkrankung eine Kachexie entwickeln, ist bis heute nicht vollständig geklärt. „Manchmal kommt es bereits bei relativ kleinen Tumoren zu einer starken Abmagerung der Patienten. Typische Beispiele dafür sind Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs“, erklärt Univ.-Prof. Dr. Gerald Höfler, Leiter des Instituts für Pathologie der Medizinischen Universität Graz, der sich in enger
Zusammenarbeit mit Univ.-Prof. Dr. Rudolf Zechner, Institut für Molekulare Biowissenschaften der Karl-Franzens-Universität Graz, schon seit Jahren mit Fragen des Fettstoffwechsels beschäftigt. „Ursache der Kachexie ist nicht mangelnde Nahrungsaufnahme und sie kann nicht durch hochkalorische Ernährung verhindert werden“, stellt der Experte klar. „Kachexie unterscheidet sich auch vom Hungerstoffwechsel, bei dem der Körper versucht, die
Muskelmasse möglichst lange zu erhalten.“
Dem Grazer Forschungsteam gelang es, einen direkten Zusammenhang zwischen dem Fettstoffwechsel und der krebsassoziierten Kachexie herzustellen. Die Wissenschafter konnten im Mausmodell zeigen, dass ein vollständiger Schutz gegen krebsassoziierte Kachexie vorhanden ist, wenn das fettspaltende Enzyme „Adipose Triglyceride Lipase“ (ATGL) fehlt. „Das heißt, dass trotz unverändertem Wachstum der Tumore der Verlust sowohl an Fett- als auch an Muskelmasse vollständig gestoppt werden kann“, so Mag. Suman Kumar Das, PhDStudent am Institut für Pathologie der Med Uni Graz. Weiters konnte gezeigt werden, dass bei Fehlen eines anderen wichtigen fettspaltenden Enzyms, die „Hormon-sensitive Lipase“ (HSL), zumindest ein teilweiser Schutz gegen krebsassoziierte Kachexie gegeben war. Erste Studien belegen, dass diese Ergebnisse auch für Menschen von großer Relevanz sind: Bei kachektischen
Die Studienergebnisse könnten die Grundlage eines ganz neuen Therapieansatzes zur Verhinderung von Kachexie bei Krebserkrankungen werden. „Theoretisch könnte man versuchen, Kachexie durch Blockierung einzelner Signalproteine (so genannte Zytokine) zu verhindern“, unterstreicht Prof. Höfler die Bedeutung der Grazer Arbeit. „Das verlockende an unserem Modell ist, dass wir durch Hemmung der fettspaltenden Enzyme am zentralen Punkt ansetzen würden.“ Möglicherweise ließe sich auf diese Weise auch die Auszehrung bei anderen schweren Erkrankungen verhindern: Einen ähnlichen Abbau von Fett- und Muskelgewebe wie bei Karzinomen findet man z.B. auch bei Tuberkulose, AIDS, sowie bestimmten Lungen-, Nieren- und Herzerkrankungen.
Die Veröffentlichung in Science, einer der angesehensten Fachzeitschriften der Welt, ist eine hohe Auszeichnung für die beteiligten Institute und garantiert eine große internationale Beachtung der Arbeit. Dass mit Mag. Suman Kumar Das ein Student des PhD-Programms der Medizinischen Universität Graz als Erstautor der Studie aufscheint, unterstreicht zudem die exzellente Qualität des PhD-Studiums.
Weitere Informationen:
Univ.-Prof. Dr. Gerald Höfler
Institut für Pathologie der Medizinischen Universität Graz
eMail: gerald.hoefler@medunigraz.at
Tel: +43 676 951 4108
Univ.-Prof. Dr. Rudolf Zechner
Institut für Molekulare Biowissenschaften, Karl-Franzens-Universität Graz
eMail: rudolf.zechner@uni-graz.at
Tel: +43 316 380 1901
http://gold.uni-graz.at/
“Adipose Triglyceride Lipase Contributes to Cancer-Associated Cachexia”: ScienceExpress 2011;
DOI:10.1126/science.1198973
http://www.sciencemag.org/content/early/recent
