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Chemotherapie bei Dickdarmkrebs nicht immer erfolgreich Grazer WissenschafterInnen entdecken möglichen Biomarker

PatientInnen mit einem Kolonkarzinom haben heute eine gute Chance, durch eine Operation geheilt zu werden. Um die Überlebenschance weiter zu erhöhen, wird in vielen Fällen zusätzlich noch eine vorbeugende Chemotherapie verabreicht. Trotz aller Fortschritte in der Behandlung kommt es jedoch bei rund einem Drittel der PatientInnen nach wie vor zum Auftreten eines Tumorrezidivs. Bei der Analyse von Gewebeproben von TumorpatientInnen konnten Grazer WissenschafterInnen nun einen Genotyp identifizieren, bei dem die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung verkürzt ist und der offensichtlich nicht von der Chemotherapie profitiert. Diese Entdeckung ermöglicht neue Einblicke in das Tumorwachstum und die Resistenzmechanismen von Chemotherapien.

Nicht alle PatientInnen profitieren von Chemotherapie

Kolonkarzinome sind die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in Europa. Bei frühzeitiger Entdeckung und Therapie sind die Chancen für eine Heilung gut: So können bei einem günstigen Tumorstadium über 80% der PatientInnen geheilt werden. Bei PatientInnen mit einem zwar lokal begrenzten aber dennoch weiter fortgeschrittenen Tumorstadium zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ist die Heilungschance durch alleinige Operation deutlich geringer. Durch Zugabe einer, an die Operation anschließende, Chemotherapie können zusätzlich 15% der Betroffenen geheilt werden.

Leider ist diese zusätzliche Chemotherapie nur bei einem Teil der PatientInnen tatsächlich erfolgreich. Andererseits kennen wir bis heute auch nicht jene Subgruppe an PatientInnen mit einem erhöhtem Risiko, der man die Chemotherapie und die damit verbundenen Nebenwirkungen ersparen könnte, weil sie ohnehin gesund bleiben werden. Es gibt bislang keine zuverlässigen Biomarker, um jene Subgruppe an PatientInnen mit erhöhtem Risiko zu identifizieren, die jedenfalls eine Chemotherapie benötigen, um bessere Heilungschancen zu haben.

Genvarianten in Stammzell-Signalwegen

Warum kommt es bei manchen PatientInnen zu einem Wiederauftreten der Erkrankung und bei anderen nicht? An der Klinischen Abteilung für Onkologie, Med Uni Graz, unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, gingen WissenschafterInnen der Frage nach, ob es in Gewebezellen von TumorpatientInnen bestimmte genetische Varianten gibt, die mit Tumorrezidiven assoziiert sind. Um in die Blutbahn eindringen und sich an anderer Stelle festsetzen zu können, muss eine Tumorzelle ihren ursprünglichen epithelialen Charakter verlieren und sich in eine Zelle mit mesenchymalen Eigenschaften transformieren. Eine entscheidende Rolle in diesem Prozess spielt die Aktivierung von bestimmten Stammzell-Signalwegen. Assoz.-Prof. PD Dr. Armin Gerger und seine MitarbeiterInnen untersuchten daher in der vorliegenden Studie bei PatientInnen mit Kolonkarzinomen im Stadium II (größerer Primärtumor) und III (bereits Lymphknotenmetastasen) Genvarianten in den Stammzell-Signalwegen Wnt, Notch und Hedgehog auf ihren Zusammenhang mit dem Wiederauftreten der Erkrankung. Eine Besonderheit der Grazer Studie war, dass nicht nur einzelne Mutationen, sondern ganze Signalwege mit zahlreichen Genen analysiert wurden.

Genotyp mit erhöhtem Risiko

Insgesamt wurden in die retrospektive Studie, die von der Österreichischen Nationalbank finanziert und in der hochrangigen Fachzeitschrift „Clinical Cancer Research“ veröffentlicht wurde, 742 PatientInnen eingeschlossen. Die erfolgreiche Durchführung der Studie wurde durch eine enge Kooperation mit den Pathologischen Instituten der Med Uni Graz, des LKH Graz West, des LKH Leoben und der Biobank Graz ermöglicht. Die genetischen Analysen, für die gesundes Gewebe aus der Umgebung des Tumors verwendet wurde, wurden am Klinischen Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik der Med Uni Graz durchgeführt.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Genvarianten der Stammzell-Signalwege tatsächlich Auswirkungen auf den Verlauf der Erkrankung zu haben scheinen: Die Grazer WissenschafterInnen fanden heraus, dass eine bestimmte Variante im Gen GLI1 bei homozygotem Vorliegen mit einer verkürzten Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung assoziiert war. „Die mutierte Variante beeinflusst den Hedgehog-Signalweg, der die Mobilität von Krebszellen steuert“, erläutert Prof. Gerger die Funktion des Proteins. Die Analyse der Daten ergab auch, dass PatientInnen mit dem homozygot mutierten Genotyp nicht von der Sicherheits-Chemotherapie profitierten. Die gefundene Genvariante hat also einen prädiktiven Wert um das Wiederauftreten der Erkrankung und eine mögliche Resistenz gegen eine vorbeugende Chemotherapie vorherzusagen. „Unsere Ergebnisse tragen maßgeblich zum besseren Verständnis der Tumorbiologie von Kolonkarzinomen bei“, so der Onkologe.

Ob dieser Biomarker auch für den klinischen Einsatz geeignet ist, muss allerdings noch in weiteren Studien untersucht werden.

Weitere Informationen:

Assoz.-Prof. PD Dr. Armin Gerger
Univ.-Klinik für Innere Medizin
Klinische Abteilung für Onkologie
Medizinische Universität Graz
Tel.: +43 316 385 13115
armin.gerger@medunigraz.at 

A Functional Germline Variant in GLI1 Implicates Hedgehog Signaling in Clinical Outcome of Stage II and III Colon Carcinoma Patients, Clin Cancer Res 20:1687-1697(2014).

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/20/6/1687.long

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